Ovladavanje moćnom biološkom terapijom
Ortopedija već decenijama terapijski uspešno koristi veštačke zglobove i implante od materijala koji su sve sofisticiraniji, ali sa ipak ograničenim vekom trajanja, pa nema sumnje da će njenu budućnost obeležiti regenerativne metode, pre svega terapija matičnim ćelijama. Pionir regenerativne otropedije u nas, prof. dr Goran Tulić, ističe da su regenerativne metode lečenja velika naučna privilegija, ali da zahtevaju isto tako veliku profesionalnu odgovornost
Ortopedija je jedna od prvih medicinskih grana koja nastoji da kvalitet života pacijenata očuva regenerativnim metodama, koristeći biološki potencijal matičnih ćelija. Terapija trombocitima obogaćenom plazmom (Platelet Rich Plasma - PRP), i terapija autolognim kondicioniranim serumom (Autologuos Conditioned Serum ACS-Orthokine) prvi su koraci ka tom cilju. Regenerativna ortopedija je, međutim, poslednjih godina napredovala do faze u kojoj ne samo što terapijski koristi adultne matične ćelije iz kosti i iz masnog tkiva već razvija i takozvane biološke nosače koji omogućavaju primenu matičnih ćelija u kompleksnim rekonstrukcijama koštanih i hrskavičavih defekata, reparaciji ligamenata, i drugo. O ovom nesumnjivom napretku, pionir regenerativne otropedije u nas, prof. dr Goran Tulić, načelnik Službe ortopedije, traumatologije i mikrohirurgije na Klinici za urgentnu hirurgiju Urgentnog centra KCS, ipak govori sa posebnom odgovornošću i oprezom. On naglašava da rezultati terapije matičnim ćelijama i dalje treba da budu potvrđivani dužim praćenjem i ozbiljnim naučnim studijama, kao i da se još utvrđuju standardizovani protokoli i standardizovana indikaciona područja za njenu primenu. “Matične ćelije su biološko terapijsko oruđe par excellence, kojim istraživači sve suverenije ovladavaju, ali koje još ne mogu u potpunosti da kontrolišu”, kaže prof. Tulić.
Osobenosti matičnih ćelija
Matične ćelije su izvorne, bazične, nespecijalizovane humane ćelije koje imaju potencijal da proizvode različite vrste specijalizovanih ćelija pa tako i različita telesna tkiva i organe. Od svih drugih ćelija se razlikuju po tome što imaju sposobnost samoobnavljanja (održavanja sopstvene populacije), razmnožavanja (proliferacije u veliki broj ćelija-potomaka) i sazrevanja (diferencijacije, do zrelih ćelija sa posebnim specijalizovanim funkcijama). Već decenijama se, zahvaljujući navedenim osobinama, matične ćelije iz koštane srži transplantiraju, odnosno terapijski primenjuju u lečenju obolelih od malignih bolesti krvi i drugih tumora. Pre nešto više od decenije i po, otkrivena je i njihova osobina "trans-diferencijacije", odnosno sposobnost da, u posebnim uslovima i pod dejstvom određenih faktora, daju i ćelije-potomke drugih ćelijskih loza (srčanih, jetrenih, koštanih, i drugih), što je zapravo i pokrenulo razvoj regenerativne medicine. Prof. Tulić, međutim, napominje da nauka još ne može u potpunosti da kontroliše “ponašanje” matičnih ćelija, te da zato postoji oprez i potreba za utvrđivanjem standardizovanih indikacionih, terapijskih i doznih protokola, na temelju dosadašnje uspešne eksperimentalne i kliničke prakse. Još se, naime, traže odgovori na pitanja da li, kako i koliko matične ćelije mogu da migriraju van onog dela tela gde su ciljano primenjene, da li mogu da podstaknu razvoj “neplanirane” vrste ćelija i tkiva, i slična. Drugim rečima, sve novo što istraživači budu saznavali o “upravljanju” diferencijacijom (sazrevanjem, ili specijalizacijom) matičnih ćelija, uvećavaće mogućnosti za (iz)lečenje različitih bolesti, od neuroloških poremećaja do kancerskih oboljenja.
Matične ćelije se u znatnijem broju pojavljuju u embrionalnom, a u nekim tkivima postoje i čitavog života, pa se na osnovu toga, uz ostale podele, dele na embrionalne i adultne (eng. adult - odrasle). Jedan od najistraženijih i najkorišćenijih izvora adultnih matičnih ćelija je koštana srž, a u poslednjoj deceniji otkriveno je da matičnih ćelija ima i na drugim mestima, uključujući moždano tkivo, vlasi kose, zubnu kost, kožu, zidove krvnih sudova, pankreas. Međutim, adultnih matičnih ćelija ipak nema mnogo; čak i u koštanoj srži, koja je relativno bogat izvor, tek svaka desetohiljadita ćelija je, veruje se, matična ćelija.
Regenerativna ortopedija je pažnju posebno usmerila ka takozvanim mezenhimalnim matičnim ćelijama. Reč je o adultnim matičnim ćelijama iz koštane srži, koje mogu biti hematopoetske (krvotvorne) i mezenhimalne (sazrevaju ka mišićno-vezivno-skeletnim ćelijama). Mezenhimalnim matičnim ćelijama pripadaju i takozvane stromalne ćelije, ćelije vezivnog tkiva, koje imaju veoma važnu ulogu u rekonstrukciji tkiva. Stromalne ćelije mezenhimalnog porekla, u odgovarajućim uslovima, mogu da podstaknu formiranje trabekularne kosti, tetiva, zglobne hrskavice, ligamenata, čak i dela koštane srži. Takođe, kad je o ortopediji reč, regenerativna biološka terapija matičnim ćelijama po pravilu podrazumeva primenu autolognih matičnih ćelija, odnosno ćelija uzetih od samog pacijenta. Prema stepenu genetske podudarnosti davaoca i primaoca, matične ćelije se razvrstavaju i na singene (od genetski podudarnih osoba, jednojajnih blizanaca), alogene (od genetski neidentičnih osoba, ali odabranih na osnovu histokompatibilnosti) i autologne (davalac i primalac je ista osoba).
Pluripotentna ćelija
Generalno govoreći, matične ćelije mogu da daju samo biološki signal za određeni razvoj. Takav primer su, navodi prof. Tulić, terapije mezenhimalnim matičnim ćelijama kod nekih oboljenja centralnog nervnog sistema, što podrazumeva ubrizgavanje preparata matičnih ćelija u moždane ovojnice; matične ćelije u tom slučaju ne mogu da prodru kroz hematoencefalnu barijeru, ali verovatno iniciraju vrlo specifične biološke signale koji dopiru do odgovarajućih delova mozga i podstiču složene mehanizme regeneracije određenih tkiva. Za razliku od toga, kad se u ortopedskoj terapiji primene mezanhimalne matične ćelije, one ne samo što odašilju biološke signale već se, na mestu primene i usmereno razvijaju preko multipotentnih do potpuno diferenciranih ćelija tvoreći odgovarajuća tkiva - hrskavicu i kost. O kakvom je napretku reč, prof. Tulić ističe podsećajući da zglobna hrskavica, za razliku od kosti, nema biološki potencijal da regeneriše i da je, do pre deceniju i po ili dve, propadanje zglobne hrskavice bio problem koji je bilo moguće rešiti samo ugradnjom veštačkog zgloba. Veštački zglobovi koje ortopedska hirurgija danas koristi takođe su napredna, visokotehnološka mehanička sredstva i daju odlične funkcionalne rezultate, ali su ograničenog veka i posle prosečno 15 do 20 godina zahtevaju zamenu.
Napredak u regenerativnoj ortopediji, u protekloj deceniji je ostvaren rešavanjem nekih od važnih pitanja u razvoju terapije matičnim ćelijama. Jedan od ključnih problema bio je da se odredi broj i vrsta matičnih ćelija potrebnih da se dobije dobar terapijski efekat. Istraživači su ovladali i njihovim odgajanjem u laboratorijskim uslovima, gde sad mogu i da ih biohemijski definišu i “usmere” ka razvoju u specijalizovano tkivo, koštano ili hrskavično, kao i da biraju samo one matične ćelije koje su im po svojim biološkim karakteristikama potrebne za terapiju. “Ono čime sad sa priličnom sigurnošću raspolažemo je”, kaže prof. Tulić, “određivanje vrste i broja matičnih ćelija koje primenjujemo u terapiji, tako da možemo da pretpostavimo - budući da je reč o biološkoj terapiji i uvek individualnom odgovoru organizma na takvu terapiju - da li će matične ćelije delovati onako kako želimo da deluju”. “Potencijalni biološki, ali i legislativni problem, jeste to što odgajanje matičnih ćelija zapravo predstavlja njihovu manipulaciju od strane istraživača tako da, bar kada je u pitanju Srbija, njihovo korišćenje u humanoj medicini postavlja niz naučnih i etičkih problema. U nekim segmentima su ova istraživanja dovela do standardizacija terapijske primene matičnih ćelija, a u nekim još ne, ali je svakako činjenica da u ortopediji, u poslednjih 10 godina, ova vrsta lečenja daje dobre rezultate i u svetu i kod nas” ističe prof. Tulić. Potvrda za to su podaci prikupljeni kroz praćenje efekata terapije matičnim ćelijama, uključujući i objektivizaciju njenog delovanja magnetnom rezonancom. Štaviše, već su potpuno definisani i legalni okviri za primenu terapije matičnim ćelijama, i globalno i na nivou Evropske unije.
Pored korišćenja mezenhimalnih matičnih ćelija koje se uzimaju iz koštane srži, što je u regenerativnoj ortopediji već rutinska stvar, u razvoju je i primena matičnih ćelija koje se uzimaju iz masnog tkiva, pre svega sa trbušnog zida. U primeni su, kao inovacija, i takozvani nosači (ili scaffold-i), koji mogu biti arteficijelni (3D-printing, čime se kopira morfologija tkiva ili organa), a takođe i biološkog porekla. U poslednje vreme se biološki nosači dobijaju iz krvi pacijenata, posebnom metodologijom obrade krvi, i praktično se “lepe” na defekte hrskavice, na primer, ili na okrajke prekinutih ligamenata, u terapiji kombinovanoj sa primenom matičnih ćelija. To sve zajedno dovodi do regeneracije hrskavice koja nije po svemu identična sa prirodnom ali, u biološkom, i posebno funkcionalnom smislu obezbeđuje eliminisanje defekta i normalan rad zgloba.
Indikacije i procedure
Indikacije za primenu terapije matičnim ćelijama u ortopedskoj hirurgiji su sva degenerativna oboljenja koštano-zglobnog sistema, a posebno artroze zgloba kolena i artroze zgloba kuka. Takođe i defekti hrskavice, pre svega u kolenom zglobu i nešto ređe u zglobu kuka. Indikacija mogu biti i složena traumatska i neka posttraumatska stanja. Ima pokušaja, dodaje prof. Tulić, da se lečenje matičnim ćelijama primeni i kod osteonekroze glave butne kosti, oboljenja u kojem promene na nivou najfinijih krvnih sudova izazivaju koštanu i smrt zglobne hrskavice kuka. Ta bolest je uzrok teškog invaliditeta kod značajnog broja ljudi u naproduktivnijim godinama života, s obzirom na činjenicu da najčešće pogađa osobe u 30-tim i 40-tim godinama. S ciljem da se terapijom matičnim ćelijama pomogne i obolelima od osteonekroze butne kosti, beogradski Institut za reumatologiju i Klinika za ortopedsku hirurgiju i traumatologiju KCS su, prema rečima Prof. Tulića, dogovorili rad na zajedničkom istraživačkom projektu koji uskoro treba da započne.
Kod povreda kao što su sveže frakture (prelomi kosti), terapija matičnim ćelijama za sada nije indikovana zato što je to biološki ambijent već započetih burnih reparatornih i regenerativnih procesa, objašnjava Prof. Tulić. On, međutim, dodaje da ovu terapiju svakako treba razmotriti kod složenih post-traumatskih stanja kao što su nesrasli prelomi, pseudoartroze ili stanja sa post-traumatskim koštanim defektima. Takođe, kao poseban problem, Prof. Tulić izdvaja povrede kičme i kičmene moždine, ali sa zadovoljstvom ističe da “i u Srbiji, baš kao i u svetu, eksperimentalne studije već godinama pružaju dokaze za terapijske mogućnosti matičnih ćelija.“
Govoreći o indikacijama, prof. Tulić dodaje da nijedna biološka metoda lečenja, pa ni regenerativna terapija matičnim ćelijama, ne može da pomogne pacijentima sa mehaničkim deformitetima, kao što su krive kosti ili krivi zglobovi. Ova vrsta poremećaja može da se leči samo hirurškim putem, eventualno kombinovanjem hirurškog lečenja i biološke terapije matičnim ćelijama. Još jedna od, uslovno rečeno, problematičnih indikacija za ovu terapiju je zglob sa potpuno uništenim tkivom hrskavice, što je karakteristično za uznapredovalu artrozu zgloba. U takvom slučaju, kad više ne postoji tkivo koje bi moglo da se regeneriše, jedino racionalno rešenje je ugradnja veštačkog zgloba.
Procedure u regenerativnoj ortopediji mogu biti samostalna terapija matičnim ćelijama ili kombinacija ove terapije sa hirurškim lečenjem, sve u zavisnosti od indikacija. Takođe, preparat matičnih ćelija može da se ubrizga u zglob, ili na mesto na kojem je urađena hirurška intervencija na kosti, što takođe može da se kombinuje. Uslov za bilo koju od procedura je, naglašava Prof. Tulić, da se terapija primenjuje u indikovanom slučaju, a prvi korak je hirurška intervencija kojom se uzimaju autologne matične ćelije. U uslovima anestezije, (jednostavnijom) hirurškom intervencijom uzima se određeni volumen koštane srži, najčešće iz podkolenice ili karlice, i specijalnom aparaturom se odmah obrađuje, odnosno priprema se preparat sa matičnim ćelijama koje se, u vrlo kratkom vremenu (desetak minuta nakon toga), vraćaju u telo pacijenta. Uzorak preparata koji je dat pacijentu naknadno se analizira i jasno se definiše - prema broju matičnih ćelija, genetskoj strukturi i drugim parametrima - što je značajno za procenu terapijskih efekata. Druga mogućnost jeste odgajanje matičnih ćelija i njihovo ciljno “usmeravanje” ka određenom tkivu, ali je osnovna pretpostavka za rutinsko korišćenje ovakvih procedura u humanoj medicini postojanje takozvanih GMP (Good Manufactoring Practice) laboratorija, koje u Srbiji još ne postoje, bar ne u skladu sa propisima EU.
Koliko će trajati proces regeneracije tkiva iniciran primenom matičnih ćelija - pola godine, godinu ili dve - vrlo je individualno zato što zavisi od bioloških kapaciteta organizma, odnosno od pacijenta. Ovo će možda moći da se standardizuje nakon nekog dužeg iskustva sa terapijom matičnim ćelijama, na više stotina ili hiljada pacijenata. Prof. Tulić dodaje da, u tom kontekstu, treba uzeti u obzir i činjenicu da osobe sa ozbiljnijim komobirditetima imaju daleko manji regenerativni potencijal od zdravih ljudi. Ne samo što oni verovatno slabije reaguju na terapiju matičnim ćelijama, već zato što je sasvim moguće da ni njihove matične ćelije nemaju očekivani biološki kvalitet. Slično je i kod pacijenata koji su relativno zdrave osobe, ali su strastveni pušači ili konzumiraju previše alkohola, što su stanja koje takođe smanjuju regenerativni potencijal organizma. Starosne granice za primenu terapije, međutim, nema, jer ljudski organizam može da poseduje dovoljno očuvane regenerativne sposobnosti i u sedmoj i osmoj deceniji života, ali one nisu tako intenzivne kao u mlađem životnom dobu.
